El Óxido Nítrico (NO) se reconoció como una molécula endotelial vasodilatadora en 1987. Desde entonces, el campo de la investigación del NO se ha ampliado y ha abarcado muchísimas áreas de la investigación biomédica. El potencial terapéutico al inhalar NO demostró que es un vasodilatador selectivo del árbol arterial pulmonar desde 1991.
Esta selectividad, se debe a que la hemoglobina (Hb) actúa inmediatamente con el NO y lo inactiva, por lo que el efecto vasodilatador se limita casi exclusivamente a la vasculatura pulmonar. Lo cual es un gran beneficio en contraste con los medicamentos intravenosos, que pueden causar vasodilatación sistémica importante y producir hipotensión arterial. El NO es un gas incoloro e inodoro que es solo ligeramente soluble en agua y sus derivados (NO2 y N2O4) son producidos por oxidación con la atmósfera. El NO para fines médicos, es producido bajo controladas y cuidadosas medidas y es diluido con Nitrógeno puro y se almacena en ausencia de Oxígeno para evitar oxidación.
Mecanismo de acción
Al inhalarse el Óxido Nítrico (NO), difunde rápidamente dentro de la membrana alveolocapilar hacia el músculo liso subyacente de los vasos pulmonares y activa la enzima Guanilciclasa. Esta enzima interviene en muchos efectos biológicos del NO, mediante las 11 isoenzimas de Fosfodiesterasas, principalmente la Fosfodiesterasa-5, que es considerada la más activa de las sustancias y es responsable finalmente de relajar el músculo liso a través de varios mecanismos, para finalmente producir vasodilatación pulmonar.
Mejoría de la relación ventilación/perfusión
La distribución intrapulmonar de la ventilación y el flujo sanguíneo (V/Q) es un factor determinante de la eficacia de la oxigenación y determina la presión parcial de oxígeno arterial sistémica en la sangre (PaO2). En el pulmón normal, una baja tensión de oxígeno, vasoconstriñe el lecho vascular en las regiones hipóxicas y el flujo de sangre se redistribuye hacia las regiones pulmonares con mejor ventilación, produciendo un incremento de la PaO2. El NO inhalado mejora el mecanismo por el cual se aumenta el flujo sanguíneo a áreas mejor ventiladas, cuando existen enfermedades pulmonares que tiene tono vasomotor elevado, o enfermedad alveolar importante.
Lo que hace del NO un vasodilatador ¨selectivo¨ de arteriolas pulmonares que no tienen enfermedad alveolar. Este efecto del NO inhalado es completamente contrario a los vasodilatadores pulmonares sistémicos intravenosos que producen vasodilatación difusa de la vasculatura pulmonar, incluyendo áreas de alveolos no ventilados, lo que aumenta los cortocircuitos intrapulmonares y consecuentemente una reducción de la PaO2. Algunos estudios han demostrado estos efectos beneficiosos del NO, reduciendo los cortocircuitos intrapulmonares y mejorando la oxigenación en pacientes con Síndrome de Dificultar Respiratorio Agudo.
Aplicaciones clínicas del Óxido Nítrico
Hipertensión Pulmonar del Recién Nacido (HPRN): la HPRN puede ser idiopática o asociados a diferentes procesos como cierre prematuro del Conducto Arterioso, neumonía, aspiración de meconio, prematurez o hipoplasia pulmonar. En muchos niños con hipertensión pulmonar, sangre venosa pasa a través del conducto arterioso y foramen ovale, produciendo un corto circuito de derecha a izquierda, con la consecuente hipoxemia sistémica. En otros pacientes, el cierre de estas conexiones vasculares causa insuficiencia cardiaca de lado derecho e hipotensión sistémica. Aunque el tratamiento con altos niveles de oxígeno inspirado, alcalosis y vasodilatadores por vía intravenosa pueden mejorar la hipertensión pulmonar en algunos recién nacidos, en muchos pacientes no lo hacen y los efectos sistémicos de estos medicamentos intravenosos pueden causar hipotensión.
Otras medidas como Oxigenación con Membrana Extracorporea (ECMO) puede salvar la vida de algunos niños con HPRN, esta terapia es costosa, invasiva y asociado con morbilidad y mortalidad importantes. En los bebés afectados gravemente hipoxémicos con hipertensión pulmonar, el NO inhalado aumenta rápidamente la tensión arterial de oxígeno sin causar hipotensión sistémica. Estudios controlados aleatorios han demostrado que la inhalación de NO, mejora los niveles de oxígeno arterial y disminuye la necesidad de ECMO. Sobre la base de estos datos la FDA aprobó el uso de NO para el tratamiento de recién nacidos con hipoxia por insuficiencia respiratoria asociada con evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar.
Prevención de la Enfermedad Pulmonar: crónica del Recién Nacido: a pesar de efectivas modalidades de ventilación pulmonar y de tratamientos médicos, tales como el uso de Ventilación de Alta Frecuencia (HFOV) y del uso de surfactante exógeno para disminuir la lesión pulmonar asociada a la ventilación, la incidencia de enfermedad pulmonar crónica sigue siendo alta y causa de morbilidad importante. Datos experimentales indican que el uso de NO disminuye la proliferación de células vasculares y la inhalación crónica puede disminuir la enfermedad vascular observada en el recién nacido. Recientemente un estudio aleatorizado, controlado, demostró que la inhalación crónica de NO disminuye la enfermedad vascular pulmonar del recién nacidos prematuros.
Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar Perioperatoria en enfermedades congénitas del corazón:
las crisis de hipertensión pulmonar postoperatorias son una importante causa de morbilidad y mortalidad después de la cirugía cardíaca congénita y puede ser desencadenada por una disminución de óxido nítrico endógeno secundaria a disfunción del endotelio pulmonar. Estudios han demostrado que el uso de NO en el postoperatorio de enfermedades cardíacas congénitas reduce la necesidad de ECMO. En un estudio aleatorizado, doble ciego, se examinaron los efectos del uso profiláctico de NO inhalado en infantes de alto riesgo sometidos a cirugía de corazón. Se demostró que, en comparación a placebo, los niños que después de cirugía inhalaban 10 ppm de NO continuo y se omitía justo antes de la extubación, tenían menos crisis de hipertensión pulmonar y menos tiempo de ventilación mecánica.
Toxicidad y efectos secundarios de la inhalación de NO: la inhalación de bajos niveles de NO parecen ser bastante seguros. La principal toxicidad se debe a la formación de Dióxido Nitroso (NO2) y a la Metahemoglobinemia (MetHb). La formación de NO2 depende de la concentración que se utilice de NO, a la concentración de Oxígeno y al tiempo de uso utilizando una mezcla de estos gases. En un modelo artificial de pulmón, disponible comercialmente para su uso en ventiladores, se demostró que la producción de NO2 durante la inhalación de NO a 20 ppm (partes por millón) parece ser mínima (0.7 ppm. Aceptable hasta 2 ppm), incluso con una concentración de oxígeno hasta de 95 %.
El NO inhalado puede combinarse con la hemoglobina para formar Nitrosilhemoglobina, que se oxida rápidamente para producir Metahemoglobina. Hipoxia tisular puede producirse con un nivel circulante excesivo de MetHb. Niveles sanguíneos de MetHb y concentraciones inspiradas de NO2 deben ser frecuentemente monitorizadas durante la administración clínica de NO. Significante Metahemoglobinemia y altas formaciones de NO2 son raras aun en pacientes que inhalan dosis de hasta 80 ppm.
